Jo myöhäiskeskiajalla syntyneet kristilliset veljeskunnat olivat saarnanneet köyhyyden autuudesta ja nöyryydestä ja sama oli ollut 1400-luvulla roviolla poltetun Savonarolan perimmäinen viesti. Katolisen kirkon yletön tuhlaavaisuus herätti 1500-luvun alussa laajaa vastustusta. Tilanteen laukaisi Wittenbergissä vuonna 1517 Martti Lutherin protesti Paavin anekauppaa vastaan (7/37). Kymmenen vuotta myöhemmin Eurooppa oli käytännöllisesti katsoen jakautunut kahtia, katoliseen ja reformoituun maailmaan.
Luther ei itse suhtautunut kuviin sen enempää kielteisesti kuin myönteisestikään, mutta vuonna 1532 Pariisissa uskonpuhdistuksensa aloittanut Jean Calvin otti selkeän kriittiseen kannan roomalaiskatolisen kirkon ylenpalttisen runsaaseen kuvamaailmaan. Reformoidut kirkot riisuttiin kuvien paljoudesta ja vanhoja seinämaalauksia peitettiin, aivan kuten 800 vuotta aiemmin Bysantin ajan kuvariidan aikana. Saarnatuolista ja alttaritaulusta tuli kirkkotilan keskeiset elementit (7/38). Teologisten motiivien rinnalla oli myös maallisia ja poliittisia intressejä, tässä tapauksessa maallisen vallan kiinnostus katolisten kirkkojen kalleuksia kohtaan.
Uskonpuhdistus pyrki vähentämään kirkon ja papiston valtaa ja asemaa ihmisen ja jumalan välillä. Oppia saarnattiin kansankielellä ja 1400-luvulla yleistynyt kirjapainotaito mahdollisti Raamatun laaja leviämisen eri kansankerroksiin. Keskiöön nousi yksilön omatunto, joka sai moraalisen auktoriteetin aseman. Reformoitu kuvaperinne ei kaivannut mahtavia freskoja ja mutkikkaita kuvaohjelmia. Krusifiksi riitti muistuttamaan opin perustasta. Kuten edellä esitelty Lutherin muotokuva osoittaa, kiinnostus yksilöön korostui, mikä johti moniin muotokuvataiteen mestariteoksiin.
Katolisessa maailmassa renessanssin humanismi väistyi kristillisen teologian tieltä, kuten oli havaittavissa esimerkiksi Michelangelon myöhäistuotannon kohdalla. Kun reformoidussa maailmassa korostettiin uskovan ja jumalan välitöntä yhteyttä ja yksilön moraalia, katolinen kirkko korosti pelastuksen riippuvan pelkästään Jumalan armosta. Paavi Paavali III aloitti järjestelmällisen vastaiskun reformia kohtaan. Papiston väärinkäytöksiä tutkittiin ja jesuiittajärjestö perustettiin vuonna 1540. Trenton kirkolliskokouksessa 1545–1563 laadittiin Vastauskonpuhdistuksen strategia. Se koski taiteita mitä suurimmassa määrin. Laadittiin kiellettyjen kirjojen lista, musiikkia pyrittiin yksinkertaistamaan ja samoin saneltiin mikä oli sopivaa ja ei-sopivaa kuvataidetta.
1500-luku oli siis kristinuskon hajaannuksen, mutta toisaalta myös sen ekspansion aikaa. Löytöretket toivat 1490-luvusta eteenpäin Pohjois-Amerikan ja Aasian eurooppalaisten ulottuville. Uusi maailma oli näin löydetty ja paavi jakoi sen löytöretket aloittaneiden maiden, Portugalin ja Espanjan kesken. Ne levittivät innokkaasti katolista kristinuskoa vastalöydettyihin maanosiin.
Eurooppalaisten maailmankuvan mullistaneet löytöretket muuttivat pian luonnettaan ryöstöretkiksi ja myöhemmin suoranaiseksi siirtomaavallaksi. 1800-luvun puolivälin tienoilla Euroopan valtiot hallitsivat ja ryöstöviljelivät suurinta osaa maapallon pinta-alasta, ilmiö, jonka seuraukset heijastuvat omankin aikamme poliittisin ristiriitoihin ja ekonomisiin vääryyksiin.
Kristinusko levittäytyi jo varhain kulttuurialueille, jotka eivät olleet koskaan olleet suorassa kontaktissa antiikin perinteen eivätkä kristinuskon kanssa. Se johti kristillisen taiteen uudenlaisiin tulkintoihin, kun esimerkiksi intialaiset käsityöläiset rakensivat katolisia katedraaleja tai Keski-Amerikan intiaanit tulkitsivat kristillisiä kuvia omalla tavallaan heijastaen niihin vanhempia uskomuksiaan.